A Cardiolipina

Sônia Maria Marcolino Fleira, Assessoria Científica

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE RECENTES AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO LABORATORIAL


Introdução

Anticorpos anti-fosfolípides são auto-anticorpos direcionados contra fosfolípides aniônicos ou fosfolípides protéicos complexados, os quais são dosados em imunoensaios de fase sólida como anticorpos anti-cardiolipina (aCL) ou em testes de coagulação como os anticorpos anticoagulante lúpico.

Anticorpos antifosfolípides são famílias heterogêneas de imunoglobulinas IgG, IgM, ou IgA que possuem ampla afinidade e especificidade, e com capacidade para reconhecer várias combinações de fosfolípides, fosfolípides ligados a proteínas (tais como beta-2 glicoproteína I e protombina) ou ambos,e que incluem, entre outros, o anticoagulante lúpico e os anticorpos anticardiolipina.

Histórico

O termo Síndrome Antifosfolípide (SAF) foi primeiramente utilizado para denominar a associação clínica entre anticorpos antifosfolípides e Síndrome de hipercoagulabilidade. O primeiro anticorpo antifosfolípide, um anticorpo fixado ao complemento que reage com extratos de coração bovino, foi detectado em pacientes com sífilis em 1906. Este antígeno revelante foi posteriormente identificado como Cardiolipina, um fosfolípide mitocondrial.

Esta observação se tornou a base para o “Venereal Disease Research Laboratory” (VDRL) desenvolver um teste para sífilis que é utilizado até os dias de hoje.

Em 1983, foi desenvolvido um imunoensaio em fase sólida para anticorpos anticardiolipina. Este ensaio era cem vezes mais sensível do que o ensaio VDRL para a detecção de anticorpos anticardiolipina em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), sendo que estes anticorpos detectados estavam fortemente associados a anticorpos anticoagulante lúpico, testes VDRL falsos positivos e tromboses.

Atualmente, a SAF é reconhecida como a principal causa de hipercoagulabilidade adquirida, e está intimamente relacionada com morbidade e com mortalidade no LES.

Os pacientes com SAF apresentam trombose arterial ou venosa recorrentes, podendo afetar qualquer vaso sanguíneo. Geralmente, os fenômenos arteriais são seguidos por novos fenômenos arteriais, assim como os fenômenos venosos são seguidos por novos fenômenos venosos. A manifestação clínica mais comum de SAF é a trombose venosa profunda (TVP) em membros inferiores(pernas) ocorrendo de 29 a 55% dos pacientes com SAF durante um acompanhamento de 6 anos, acompanhada também por tromboembolismo pulmonar (TEP) em 30% dos casos. A principal manifestação arterial é a isquemia cerebral, em conseqüência da trombose ou da embolia arterial no sistema nervoso central(SNC). Os episódios de isquemia cerebral podem ser permanentes ou transitórios e afetam homens e mulheres, igualmente, com idade inferior a 50 anos.

A SAF pode ser dividida em duas categorias: SAF “Primária” a qual ocorre em pacientes sem sinais clínicos evidentes de outras doenças autoimunes, enquanto que a SAF “Secundária” ocorre em associação com doenças autoimunes ou outros tipos de doenças. Embora a SAF também ocorra em associação com outras condições (incluindo infecções, câncer, uso de drogas ou hemodiálise), geralmente são os anticorpos IgM que estão presentes em baixos níveis e não estão associados com eventos trombóticos.

O critério atualmente recomendado para a classificação da Síndrome Antifosfolípide,publicado no Consenso Internacional (1999), forneceu critérios simplificados para o diagnóstico desta síndrome (tabela1).

Tabela 1. Critérios Estabelecidos no Consenso Internacional para a Classificação de Síndrome Antifosfolípide.

Critérios Clínicos

1. Trombose Vascular
• Um ou mais episódios clínicos de trombose vascular: venosa, arterial ou de pequenos vasos, em qualquer tecido ou órgão.

2. Complicações gestacionais
• Uma ou mais mortes inexplicadas de fetos morfologicamente normais com 10 ou mais semanas de gestação ou;
• Um ou mais nascimentos prematuros de neonatos morfologicamente normais com 34 ou menos semanas gestacionais devido à pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia ou insuficiência placentária ou;
• Três ou mais abortos espontâneos, consecutivos, inexplicados antes de 10 semanas gestacionais (excluindo outras causas).

Critérios Laboratoriais

1. Anticorpos Anticardiolipina
• Presença de anticorpos anticardiolipina IgM ou IgG em níveis moderado ou alto em duas ou mais ocasiões com intervalos de seis ou mais semanas e pesquisados por um teste ELISA padronizado para anticorpos anticardiolipina dependentes de ß2-GP1.

2. Anticorpos Anticoagulante Lúpico
• Anticorpo anticoagulante lúpico detectado no sangue em duas ou mais ocasiões com intervalo de no mínimo seis semanas, de acordo com as diretrizes da Sociedade Internacional em Trombose e Hemostasia.

* O diagnóstico definitivo de Síndrome Antifosfolípide requer a presença de no mínimo 1 dos critérios clínicos e no mínimo 1 dos critérios laboratoriais.Nenhum limite é colocado no intervalo entre o evento clínico e achados laboratoriais positivos.

Diagnóstico Laboratorial

O diagnóstico de SAF requer a presença de manifestações clínicas de trombose vascular ou perda fetal recorrente,bem como a presença de alterações laboratoriais específicas e permanentes,que podem ser a detecção de anticorpos anticardiolipina (aCL) ou a determinação da presença do anticoagulante lúpico (LA), os quais são os grupos de anticorpos antifosfolípides mais comuns.

Apesar da freqüente concordância entre estes dois anticorpos, estes não são idênticos. Os anticorpos LA são detectados por testes funcionais de coagulação nos quais eles prolongam o tempo de coagulação. Os aCL por sua vez são detectados em imunoensaios. Alguns LA reagem com outros fosfolípides que não a cardiolípina e alguns aCL não apresentam atividade anticoagulante “in vitro” dos LAs.

Anticoagulante Lúpico

Apesar de seu nome, o anticoagulante lúpico está associado com tromboembolismo e muitos de seus portadores não apresentam LES em geral sua atividade anticoagulante somente é observada “in vitro”(“in vivo” a manifestação clínica mais comum é a presença de episódios de trombose arterial e/ou venosa).

Os LA também podem ser encontrados em indivíduos “normais”, e sua pesquisa não deve ser feita indiscriminadamente mas sim, justificada para portadores de LES e/ou portadores de trombose prévia. O LA também pode ocorrer por uso de medicamentos e no curso de várias doenças infecciosas e neste caso são chamados de transitórios sem maiores relevâncias clínicas. Os teste laboratoriais mais comuns utilizados para triagem são: TTPA, dRVVT, TP diluído, tempo de coagulação do Kaolin (TCK) onde o tempo de coagulação está prolongado.

Anticorpos Anticardiolipina

São auto-anticorpos que reagem com fosfolípides carregados negativamente e entre eles está a cardiolipina. Dentro deste grupo de anticorpos podemos determinar 2 subgrupos: os anticorpos persistentes e os anticorpos transitórios.Os anticorpos persistentes estão direcionados contra a cardiolipina e são freqüentemente encontrados em LES e em pacientes portadores de trombose venosa e/ou trombose arterial. O outro subgrupo, anticorpos transitórios, podem ser encontrados na sífilis e em algumas doenças infecciosas causadas por vírus, bactérias, protozoários e fungos ou induzidos por drogas (fenotiazina, antibióticos, bloqueadores de cálcio,fenitoína,etc.) e não possuem conseqüências clínicas.

Em 1990, descobriu-se que alguns anticorpos anticardiolipina necessitavam da presença de uma proteína de ligação a ß2-glicoproteína-I para se ligar a cardiolipina. Esta descoberta serviu para se distinguir os anticorpos anticardiolipina associados a condições autoimunes, daqueles anticorpos encontrados nas doenças infecciosas.Pois, os anticorpos infecciosos são geralmente independendes da ß2-glicoproteína I e reagem diretamente com a cardiolipina, enquanto que no LES os anticorpos anticardiolipina dependem da ligação a ß2-glicoproteína I.

O critério atual para a classificação de SAF recomenda o uso de imunoensaios ELISA padronizados que dosem anticorpos anticardiolipina ß2-glicoproteina I-dependente IgG e IgM

Um dos inconvenientes dos ensaios para anticardiolipina é a incapacidade de se distinguir os anticorpos transitórios dos persistentes. Como os anticorpos transitórios são geralmente beta2 glicoproteína I - independentes, a solução seria um ensaio duplo, com e sem a adição de beta2glicoproteína I.

É bem definida atualmente a relação do isotipo IgG anticardiolipina com trombose, e existe uma relação evidente entre risco de trombose e o título de anticorpos anticardiolipina IgG, principalmente com títulos acima de 33 a 40 unidades de atividade dos anticorpos.

Epidemiologia

Anticorpos antifosfolípides são encontrados entre pessoas jovens e aparentemente saudáveis e sua prevalência é de 1 a 5% tanto para anticorpos anticardiolipina quanto para anticorpos anticoagulante lúpico. Assim como os demais anticorpos, a prevalência de anticorpos antifosfolípides aumentam com a idade. Nos pacientes com LES, a prevalência destes anticorpos é bem maior, de 12 a 30% para anticorpos anticardiolipina e de 15 a 34% para anticorpos anticoagulante lúpico.

Muitos pacientes possuem evidências laboratoriais de anticorpos antifosfolípides sem conseqüências clínicas. Em contraste, a Síndrome Antifosfolípide pode se desenvolver em 50 a 70% dos pacientes tanto com LES quanto anticorpos antifosfolípides.

Um estudo prospectivo mostrou a associação entre anticorpos fosfolípides e o primeiro episódio de trombose venosa profunda TVP, o primeiro infarte do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico recorrente. Um problema crítico,atualmente, é a identificação de pacientes portadores de anticorpos antifosfolípides que estão com risco de um evento trombótico. Fatores importantes de risco são: histórico de trombose, presença de anticorpo anticoagulante lúpico e níveis elevados de anticorpos anticardiolipina IgG.

Considerações Obstétricas

Mulheres com anticorpos antifosfolípides possuem alta incidência de abortos no período fetal de 10 ou mais semanas de gestação. A gravidez em mulheres que são positivas para anticorpos antifosfolípides pode também ser complicada por nascimentos prematuros devido a gravidez associada à doença hipertensiva e insuficiência útero-placentária.

O tratamento atualmente utilizado é a administração de heparina após a demonstração em exame ultrassonográfico, de que o embrião está vivo.

Referências

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9. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. New Engl J Med. 2002;346:752-763.

Por:
Sônia Maria Marcolino Fleira
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